Remdesivir e interferón fracasan en el megastudio de la OMS sobre los tratamientos COVID-19 | Ciencias

Los pacientes se hacen la prueba de COVID-19 en India, uno de los 30 países que participaron en el ensayo Solidarity.

Foto AP / Altaf Qadri

Por Kai Kupferschmidt

Cienciass Los informes de COVID-19 cuentan con el apoyo del Pulitzer Center y la Fundación Heising-Simons.

Uno de los ensayos más grandes del mundo de las terapias COVID-19 publicó ayer sus tan esperados resultados provisionales, y son una decepción. Ninguno de los cuatro tratamientos del ensayo Solidarity, en el que se inscribieron más de 11.000 pacientes en 400 hospitales de todo el mundo, aumentó la supervivencia, ni siquiera el tan publicitado medicamento antiviral remdesivir. Los científicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicaron los datos como preimpresión en medRxiv anoche antes de su publicación prevista en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra.

Sin embargo, los científicos elogiaron el estudio sin precedentes en sí y el hecho de que ayudó a aclarar los cuatro tratamientos existentes y ‘reutilizados’, cada uno de los cuales era prometedor contra el COVID-19. “Es decepcionante que ninguno de los cuatro haya salido del armario y haya mostrado una diferencia en la mortalidad, pero demuestra por qué se necesitan grandes ensayos”, dice Jeremy Farrar, director de Wellcome Trust. “Nos encantaría tener un medicamento que funcione, pero es mejor saber si un medicamento funciona o no que no saberlo y seguir usándolo”, dice el científico jefe de la OMS, Soumya Swaminathan.

Las perspectivas de dos de los cuatro tratamientos, el medicamento contra la malaria hidroxicloroquina y la combinación de medicamentos contra el VIH ritonavir / lopinavir, se habían desvanecido después de otro gran estudio, el ensayo Recovery del Reino Unido les mostró que no aumentaran la supervivencia en junio. Después de analizar ese estudio y sus propios datos hasta ese momento, la OMS decidió eliminar ambos del estudio.

Todavía había esperanza para el remdesivir y el interferón beta, que inicialmente se había administrado en combinación con ritonavir / lopinavir, pero se probó como medicamento independiente después de que se publicaron los datos de recuperación. Pero ninguno de esos tratamientos redujo la mortalidad ni retrasó el momento en que los pacientes necesitaron ventilación para ayudarlos a respirar. Es probable que los resultados en estos dos brazos de tratamiento sean los más examinados.

Remdesivir, que ataca una enzima específica en varios virus de ARN y fue probado previamente contra el Ébola, inicialmente se consideró un candidato prometedor. En un ensayo de EE. UU. Con más de 1000 pacientes con COVID-19 publicado la semana pasada, los que recibieron remdesivir tuvieron un tiempo de recuperación más corto que los pacientes del grupo de control, pero no hubo una diferencia significativa en la mortalidad. Dos ensayos más pequeños encontraron pocos beneficios significativos. Remdesivir recibió una autorización de uso de emergencia de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en mayo para pacientes con COVID-19 grave que luego se amplió para incluir a todos los pacientes.

Pero el ensayo Solidarity sugiere que el fármaco hace poco en casos graves. De 2743 pacientes hospitalizados que recibieron el fármaco, el 11,0% murió, frente al 11,2% en un grupo de control de aproximadamente el mismo tamaño. La diferencia es tan pequeña que podría haber surgido por casualidad.

Cuando los autores combinaron los datos de Solidarity con los de los otros tres ensayos, encontraron una ligera reducción en la mortalidad que tampoco fue estadísticamente significativa. “Esto excluye absolutamente la sugerencia de que remdesivir puede prevenir una fracción sustancial de todas las muertes”, escriben los autores. “El intervalo de confianza es cómodamente compatible con la prevención de una pequeña fracción de todas las muertes, pero también es cómodamente compatible con la prevención de no muertes. “

“Esta prueba no ayuda a remdesivir, eso es seguro”, dice Eric Topol, director del Instituto de Investigación Traslacional Scripps. “No es un pato muerto tanto como la hidroxicloroquina, pero ciertamente no es la esperanza que se señaló inicialmente”.

Pero el fabricante del medicamento, Gilead, arroja dudas sobre el estudio. “El diseño del ensayo priorizó el acceso amplio, lo que resultó en una heterogeneidad significativa en la adopción, implementación, controles y poblaciones de pacientes del ensayo”, dijo la compañía dice en un comunicado, “Y, en consecuencia, no está claro si se pueden extraer hallazgos concluyentes de los resultados del estudio”.

Sin embargo, los “resultados más decepcionantes” de Solidarity son los del interferón beta, dice Topol. La mortalidad entre las 2050 personas que recibieron ese fármaco (ya sea solo o en combinación con lopinavir / ritonavir) fue del 11,9%, frente al 10,5% en el grupo de control. Sin embargo, estudios anteriores han sugerido que el interferón solo puede ayudar si se administra temprano y no una vez que los pacientes han sido hospitalizados. “Así que creo que sigue siendo una cuestión abierta”, dice Topol.

“Tratar la COVID tarde es muy difícil”, escribe Benjamin tenOever, virólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, en un correo electrónico a Ciencias. “En este punto de la enfermedad, el problema es más sobre la inflamación y la coagulación, que es probablemente la razón por la que estos cuatro regímenes de medicamentos mostraron poco valor”.

El lado positivo puede ser que el juicio en sí, sin precedentes en varios sentidos, tuvo éxito. Establecido en poco tiempo en marzo cuando la pandemia envolvió al mundo, utilizó un protocolo simple que permitía a los médicos en hospitales sobrecargados en cualquier lugar asignar al azar a sus pacientes a cualquier medicamento del estudio disponible o al cuidado estándar. “Definir cuatro estrategias de drogas diferentes, y en este corto período de tiempo y en todo el mundo, es simplemente fantástico”, dice Topol. “Les doy muchos elogios por obtener estos resultados con una velocidad extraordinaria”. “Creo que Recovery y la prueba Solidarity entre ellos han establecido el estándar de la escala que se requiere para darles respuestas claras”, agrega Farrar.

Lograr cuatro estrategias de drogas diferentes definidas, y en este corto período de tiempo y en todo el mundo, es simplemente fantástico.

Eric Topol, Instituto traslacional de investigación Scripps

El mayor obstáculo fue el tiempo que tomó obtener la aprobación regulatoria para el estudio en algunos países, dice Marie-Pierre Preziosi de la OMS. “Los reguladores, así como los comités de ética, deben reconsiderar sus enfoques en caso de pandemia y deben estar mucho más preparados para hacer frente a esto porque a veces la duración de la autorización no es realmente apropiada”.

Aún así, el ensayo ha aumentado a más de 11.000 pacientes de 30 países, incluidos Argentina, Perú, India, Filipinas y España, y se prevé que se unan más. Actualmente se incluyen alrededor de 2000 pacientes cada mes. Por el momento, el brazo de remdesivir seguirá “obteniendo pruebas más precisas”, dice John-Arne Røttingen, director ejecutivo del Consejo de Investigación de Noruega, que dirige el Comité Directivo del Grupo Ejecutivo de Solidaridad. Pero se agregarán nuevos medicamentos, dice.

La próxima semana, los participantes de Solidarity podrían comenzar a recibir acalabrutinib, un medicamento contra el cáncer que inhibe una enzima que juega un papel importante en el sistema inmunológico humano. La esperanza es incluir pronto también terapias dirigidas, como los anticuerpos monoclonales, porque es más probable que tengan éxito que los medicamentos reutilizados. “Tratar de encontrar beneficios fuera del objetivo de los medicamentos aprobados por la FDA no es una gran estrategia (aunque posiblemente sea lo mejor que podemos hacer en estas condiciones)”, escribe tenOever.

La solidaridad se basa en la experiencia de la epidemia de ébola de 2014-2016 en África occidental, dice Ana Maria Henao Restrepo, que dirige el Grupo de Investigación y Desarrollo de la OMS. En aquel entonces, hubo muchos debates sobre si era incluso ético realizar ensayos clínicos aleatorios, que retienen una terapia potencial a los pacientes en los grupos de control, durante un brote mortal. “Ahora, no ves ningún debate” sobre esa cuestión, dice. “La comunidad, todos nosotros, nos hemos mudado, hemos aprendido mucho desde África Occidental”.

El alcance global del estudio tiene importantes beneficios, dice Nahid Bhadelia, médico del Boston Medical Center. Realizar un ensayo en muchos lugares simultáneamente significa que se pueden incluir más pacientes, lo que lleva a resultados más rápidos pero también a datos más sólidos, dice. “Está incluyendo muchos tipos diferentes de subgrupos y poblaciones en diferentes partes del mundo”.

Otra ventaja: los 1300 médicos participantes en todo el mundo tendrán un sentido de propiedad de los resultados, dice Henao Restrepo. “Cuando ven los resultados en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, [they will] decir, ‘He contribuido a eso y entiendo por qué ese medicamento funciona o no funciona. Lo sé, confío en ello ‘”, dice. “Eso es diferente de algunas publicaciones grupales del hemisferio norte, y dicen: ‘En algún lugar de un país rico hicieron una prueba y ahora todos tenemos que creer en los resultados’”.

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