Ensayo clínico de la vacuna contra el coronavirus que comienza sin los datos animales habituales

UNMientras compiten para probar una vacuna experimental contra el coronavirus, los investigadores no esperan ver qué tan bien previene la infección en animales antes de probarla en las personas, rompiendo el protocolo habitual.

“No creo que probar esto en un modelo animal esté en el camino crítico para llevar esto a un ensayo clínico”, dijo Tal Zaks, director médico de Moderna, una biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts, que ha producido un Covid- 19 vacuna candidata a una velocidad récord. Le dijo a STAT que los científicos de los Institutos Nacionales de Salud están “trabajando en investigación no clínica en paralelo”. Mientras tanto, el ensayo clínico comenzó a reclutar participantes sanos en la primera semana de marzo.

No es así como normalmente se realizan las pruebas de vacuna. Los reguladores requieren que un fabricante demuestre que un producto es seguro antes de que llegue a las personas, y aunque no está consagrado por la ley, los investigadores casi siempre verifican que una nueva mezcla sea efectiva en animales de laboratorio antes de poner a los voluntarios humanos en riesgo potencial.

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“Esto es muy inusual”, explicó Akiko Iwasaki, un microbiólogo de la Universidad de Yale que estudia la respuesta inmune a los virus. “Refleja la urgencia de desarrollar vacunas para contrarrestar la pandemia de Covid-19”.

Para algunos, la extensión del brote es lo suficientemente urgente como para justificar trabajar simultáneamente en pasos que normalmente se realizarían de manera secuencial. Para otros, mezclar el orden de la receta parece moralmente cuestionable, porque podría haber peligros potencialmente desconocidos y no está claro qué tan efectiva es esta formulación en particular.

“El calendario tradicional de la vacuna es de 15 a 20 años. Eso no sería aceptable aquí ”, dijo Mark Feinberg, presidente y CEO de la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA, cuyo trabajo como jefe de salud pública y ciencia en Merck Vaccines fue instrumental en el desarrollo de la inmunización contra el ébola. “Cuando escuchas predicciones acerca de que se necesita, en el mejor de los casos, un año o año y medio para tener una vacuna disponible … no hay forma de acercarse a esos plazos a menos que adoptemos nuevos enfoques”.

Él sabe que es importante ver qué tan bien una nueva vacuna puede detener la infección en animales, pero para él, dada la emergencia actual, tiene sentido comenzar las pruebas de seguridad humana antes de que finalicen esos estudios. “Personalmente, creo que eso no solo es apropiado; Creo que esa es la única opción que tenemos “, continuó Feinberg.

Sin embargo, los especialistas en ética no están tan seguros de que los eventuales beneficios de apresurar esta vacuna no probada a los ensayos clínicos superen los riesgos. “Los brotes y las emergencias nacionales a menudo crean presión para suspender los derechos, estándares y / o reglas normales de conducta ética. A menudo, nuestra decisión de hacerlo parece imprudente en retrospectiva “, escribió Jonathan Kimmelman, director de la unidad de ética biomédica de la Universidad McGill, en un correo electrónico a STAT.

La cuestión se complica por la novedad de la ciencia en juego. La tecnología que ha permitido a Moderna fabricar una vacuna experimental tan rápido no ha producido una sola inmunización que haya llegado al mercado hasta ahora. Es una idea moderna: en lugar de inyectar a las personas un patógeno o proteínas debilitadas de la superficie de un patógeno, para que nuestros cuerpos aprendan a combatir esas infecciones en el futuro, los científicos apuestan por una especie de ataque genético, un laboratorio. hizo un brebaje que hace que el cuerpo produzca sus propios fragmentos de virus que luego se entrenará para combatir.

En el centro de todo esto hay una molécula llamada ARN mensajero, o ARNm. Dentro de nosotros, su función normal es transmitir las instrucciones contenidas en nuestro ADN a las fábricas de producción de proteínas celulares que las llevan a cabo. En la receta de Moderna, el ARNm es sintético, programado con el objetivo de lograr que nuestra maquinaria interna produzca ciertas proteínas similares a los coronavirus, las mismas proteínas que el patógeno usa para ingresar a nuestras células. Una vez que esas partículas caseras de virus ficticios están allí, según el pensamiento, nuestros cuerpos aprenderán a reconocer y golpear la realidad.

La mayor ventaja del método es su velocidad. El virus detrás del brote que comenzó en Wuhan, China, se identificó el 7 de enero. Menos de una semana después, el 13 de enero, los investigadores de Moderna y NIH tenían una secuencia propuesta para una vacuna de ARNm contra ella y, como escribió la compañía en documentos del gobierno, “Nos movilizamos hacia la fabricación clínica”. Para el 24 de febrero, el equipo estaba enviando viales desde una planta en Norwood, Massachusetts, al Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, en Bethesda, Maryland, para un ensayo clínico planificado para probar su seguridad.

Aunque patrocinado por el NIAID, el primer experimento en humanos se está llevando a cabo en Seattle, en el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute. Investigadores comenzó a reclutar voluntarios sanos a principios de marzo. Su plan es inscribir a 45 personas entre 18 y 55 años, que recibirán dos vacunas de la vacuna en investigación de Moderna, con un mes de diferencia. Para su problema, los participantes recibirán $ 100 por cada visita de estudio en persona, por un total de $ 1,100.

Eso no significa que los científicos hayan superado por completo las pruebas con animales. Los virólogos del NIAID probaron la nueva vacuna en ratones de laboratorio comunes, dijo el instituto a STAT por correo electrónico, el mismo día que el ensayo comenzó a inscribir a los participantes. Barney Graham, director del centro de investigación de vacunas del NIAID, agregó más tarde que esos ratones mostraron el mismo tipo de respuesta inmune generada por una vacuna de ARNm similar contra MERS, otro coronavirus. “Ese nivel de respuesta inmune fue suficiente para proteger a los ratones de la infección por MERS CoV”, escribió Graham.

El problema es que su ratón de laboratorio promedio no parece susceptible al nuevo virus. Si bien el error detrás de Covid-19 no tiene problemas para cooptar moléculas en las células humanas para ingresar y comenzar a multiplicarse, no es tan bueno para engancharse en el equivalente del mouse. Aunque Graham puede decir que la respuesta producida en los ratones de todos los días es similar a la que ayudó a los ratones a combatir el virus en sus cuerpos cuando están infectados con MERS, todavía no puede decir lo mismo para el nuevo coronavirus, porque los ratones susceptibles a este patógeno no son Todavía no estoy listo.

Estos roedores susceptibles a los patógenos fueron diseñados especialmente a raíz de otro brote de coronavirus: SARS, a principios de la década de 2000. Para facilitar su infección, los científicos adornaron sus células con la molécula humana que permite que ciertos coronavirus se deslicen dentro. Pero cuando la investigación de coronavirus se desaceleró entre brotes, los científicos no pudieron justificar el gasto de mantener muchos de ellos; entonces, aunque estos ratones también parecen ser susceptibles al nuevo virus, actualmente no hay suficientes para que comiencen los experimentos.

“Los ratones en los Estados Unidos están siendo criados para que la colonia pueda ampliarse”, explicó Graham, y agregó que “estarán disponibles para experimentos en las próximas semanas”.

Los investigadores no han dicho directamente que comenzarán a dosificar humanos antes de obtener resultados que muestren qué tan bien funciona la vacuna en animales susceptibles a virus, pero cuando se les preguntó si lo harían, Graham respondió: “La seguridad y la integridad del producto son los criterios principales para comenzar ahora se ha utilizado un ensayo de fase 1 y ARNm en varios ensayos clínicos y se ha demostrado que es seguro y bien tolerado “.

Kaiser Permanente no respondió a la solicitud de STAT del formulario de consentimiento informado que los participantes del ensayo están firmando, que se supone que describe los riesgos que enfrentarán, y al igual que Moderna, remitió todas las preguntas sobre las pruebas preclínicas para esta vacuna al NIAID.

Para Holly Fernández Lynch, profesora asistente de ética médica en la Universidad de Pensilvania, comenzar experimentos en humanos antes de terminar todas las pruebas habituales en animales plantea una pregunta seria. “Es posible que no podamos minimizar los riesgos tanto como esperamos, porque tenemos la presión del tiempo del brote”, dijo. “¿Son aceptables los riesgos restantes en relación con los beneficios de la investigación?”

Los beneficios potenciales son tener una vacuna contra Covid-19 lista para uso general lo antes posible. Eso no sucederá por un año al menos. Esa línea de tiempo, continuó Lynch, es “increíblemente rápida”, pero probablemente no será lo suficientemente rápida como para ayudar a frenar el brote actual.

Si esta investigación significara que una vacuna podría estar lista para este junio, dijo, la gente probablemente estaría dispuesta a pesar de los recortes. “Si hablamos de que recibamos una vacuna en junio de 2021 en lugar de marzo de 2021, ese es un escenario mucho más incierto”, dijo. “No debemos engañarnos a nosotros mismos al pensar que omitir los pasos va a tener una vacuna en nuestras manos la próxima semana o el próximo mes”.

Incluso si los investigadores deciden que vale la pena seguir adelante y probar la seguridad de una nueva vacuna en las personas y al mismo tiempo determinar si funciona para prevenir infecciones en animales susceptibles, deben estar preparados para detener la prueba en humanos si los resultados no se ven bien en ratones , dijo Karen Maschke, académica del Centro Hastings, un grupo de expertos no partidista en Garrison, Nueva York, y editora de la revista Ethics & Human Research, ya sea porque hay efectos secundarios negativos o simplemente porque la vacuna no lo hace. trabajo.

“No hay razón para poner a las personas en riesgo en un estudio si no hay eficacia”, dijo, “incluso si es solo la carga de estar en un estudio”. No es una carga para las personas participar en un estudio si la intervención no va a ayudar “.

Por otra parte, señaló, los estudios en animales a menudo son malos predictores de lo que será efectivo en las personas.

Moderna misma reconoce que la tarea es desalentadora, y este esfuerzo podría no tener éxito. “No hemos probado previamente nuestra capacidad de respuesta rápida y es posible que no podamos producir una vacuna que trate con éxito el virus de manera oportuna, en todo caso”, escribió la compañía en un documento presentado ante la Comisión de Bolsa y Valores.

Lo que la compañía no dice es que todavía no ha lanzado un solo producto al mercado, incluso en tiempos de no emergencia. La mayoría de las vacunas candidatas fallan. Si contra todo pronóstico, este apresurado proyecto funciona, entonces la compañía debe tener mucho cuidado con el monitoreo de lo que les sucede a las personas que lo padecen, dijo Arthur Caplan, jefe de ética médica de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York. “Cuanto más lo aceleras … mayor es la obligación que tienes de rastrear lo que sucede cuando lo sacas al mundo real”.

No considera que sea inherentemente poco ético que los estudios de eficacia animal y los estudios de seguridad humana sucedan al mismo tiempo, aunque dijo que los escépticos de las vacunas podrían usar esto como forraje.

Sin embargo, para los fabricantes de vacunas, Covid-19 puede ser simplemente un caso de prueba para otros brotes por venir. Como dijo Feinberg, de la Iniciativa Internacional de Vacunas contra el SIDA, “Este es un mundo en el que veremos enfermedades infecciosas que nunca antes habíamos visto, y necesitamos ser realmente buenos para desarrollar vacunas contra ellas rápidamente”.

Damian Garde contribuyó reportando.

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